Макферрин родился на Манхэттене (Нью-Йорк) в семье оперного певца Роберта Макферрина и певицы Сары Купер. С детства он увлекался музыкой: поначалу предметом его увлечения был кларнет, но вскоре Макферрин-младший переключил своё внимание на обучение игре на фортепиано. В качестве вокалиста он дебютировал в 1977 году, а со следующего года начал петь в коллективе Astral Project.

Важную роль в жизни музыканта сыграло знакомство с комиком  Биллом Косби, который в 1980 году организовал его вокальный дебют на Playboy Jazz Festival. Представление имело внушительный успех, так же как и последовавшее за ним выступление на фестивале Kool Jazz в Нью-Йорке. Мужчина с легкостью завораживает своим умением стадионы.